Die klassische Wirkstoffforschung orientiert sich an der “Rule of 5”, einer Faustregel, die chemische Eigenschaften beschreibt, welche im Allgemeinen mit einer guten Resorption oral verabreichter Arzneimittel verbunden sind – dazu gehört eine molare Masse von weniger als $500\,\mathrm{Da}$. Einige pharmazeutische Wirkstoffe fallen jedoch aus diesem Rahmen: Diese als “beyond rule of 5” (bRo5) bezeichneten Moleküle besitzen deutlich größere und komplexere Strukturen und weisen dennoch eine starke therapeutische Aktivität sowie günstige pharmakologische Eigenschaften auf. Zu ihnen zählen etwa Makrozyklen und peptidische Wirkstoffe, die zunehmend schwer zugängliche Zielproteine adressieren.
Gerade ihre Größe und strukturelle Komplexität erschwert jedoch die Charakterisierung mit konventionellen Methoden – insbesondere wenn nur sehr geringe Substanzmengen verfügbar sind. So scheitert die klassische Röntgenkristallographie häufig daran, dass sich passende Einkristalle der Substanz nicht züchten lassen oder deren Züchtung sehr langwierig ist.
Hier setzt die Methode der “kristallinen Schwämme” (crystalline sponges) an: Die zu analysierenden Moleküle werden in die Poren eines porösen, kristallinen Wirtsgitters eingeschleust – typischerweise ein Koordinationsnetzwerk aus $\text{ZnI}_2$ und organischen Liganden – und dort in definierter Orientierung fixiert. Die Beugung von Röntgenstrahlen am Wirtskristall liefert anschließend die Struktur der eingebetteten Gastmoleküle, ohne dass die Probe selbst kristallisiert werden muss. Da bereits Mikrogramm-Mengen genügen, eignet sich das Verfahren besonders für wertvolle und kaum verfügbare Proben. Damit eröffnet die Technik neue Wege, große bRo5-Moleküle strukturell aufzuklären und deren zielgerichtete Weiterentwicklung in der modernen Wirkstoffforschung voranzutreiben.
Hintergrund: Die Crystalline-Sponge-Methode wurde von Makoto Fujita an der Universität Tokio entwickelt und revolutioniert die Strukturaufklärung, da Proben nicht mehr kristalliert werden müssen. Für seine Arbeiten zu selbstorganisierenden molekularen Systemen erhielt Fujita 2018 gemeinsam mit Omar Yaghi den Wolf-Preis für Chemie.
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