Ein Forschungsteam stellt TorchCraft vor, ein einheitliches Rechenframework zum Design von Protein-Bindern, das die erlernten Strukturprioritäten eines All-Atom-Strukturprädiktors direkt für die Sequenzoptimierung nutzt. Statt ein Prädiktormodell neu zu trainieren, bleibt dieses „eingefroren" (frozen): TorchCraft optimiert Sequenz-Logits über differenzierbare Gradientenabstiegsschritte so, dass der Prädiktor eine fest gebundene Protein-Protein-Struktur vorhersagt.
Implementiert in der TorchFold-Bibliothek, kombiniert TorchCraft mehrere Optimierungsziele in einer gemeinsamen Prozedur: Konfidenz-Scores der Vorhersage, Kontaktmerkmale, geometrische Restriktionen und Sequenz-Prioritäten (Ähnlichkeit zu natürlichen Sequenzen). Das Framework deckt vier Binder-Formate ab: Minibinder, gerüstkonditionierte VHHs (Nanobodies aus Kameliden), zyklische Peptide und ligandenbindende Proteine.
Unter Verwendung vortrainierter AlphaFold-3-Gewichte generierte TorchCraft repräsentative Minibinder und VHHs, deren Bindung an jeweils vier Zielproteine experimentell nachgewiesen wurde – ganz ohne nachträgliche Sequenz-Neuentwürfe (post hoc redesign). Computergestützte Benchmarks zeigten zudem die Anwendbarkeit auf zyklische Peptide und auf das Design ligandenkonditionierter Bindetaschen.
Damit erweitert TorchCraft die sogenannte Prädiktor-Inversion auf mehrere Binderformate und molekulare Kontexte. Es liefert einen gemeinsamen Rahmen, um strukturelle Priors aus All-Atom-Modellen für das rationale Proteindesign wiederzuverwenden – ein wichtiger Schritt hin zu KI-gestütztem Design von Therapeutika, Diagnostika und molekularen Werkzeugen, bei dem experimentelle Validierung direkt in den Designzyklus eingebunden werden kann.
Hintergrund: Die Inversion von Strukturprädiktoren wie AlphaFold 3 nutzt deren differenzierbare Architektur – Sequenzen werden so lange angepasst, bis das Modell mit hoher Konfidenz die Zielstruktur vorhersagt. VHHs sind kompakte Ein-Domänen-Antikörper aus Kameliden, die u. a. durch eine konservierte Disulfidbrücke ($\mathrm{-S{-}S-}$) stabilisiert werden und beliebte Ausgangspunkte für Biopharmazeutika sind.
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