Forschende des Baylor College of Medicine haben eine Strategie entwickelt, die die systematische Analyse tausender Proteine mit künstlicher Intelligenz (KI) verbindet, um die Suche nach sogenannten molekularen Klebern (molecular glues) drastisch zu beschleunigen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
Molekulare Kleber sind niedermolekulare Wirkstoffe, die zwei Proteine räumlich zusammenbringen – typischerweise ein krankmachendes Zielprotein und eine E3-Ubiquitin-Ligase wie Cereblon (CRBN). Dadurch wird das Zielprotein mit Ubiquitin markiert und anschließend vom Proteasom abgebaut. Dieser Ansatz ist als gezielter Proteinabbau (targeted protein degradation) bekannt und ermöglicht es, Proteine auszuschalten, die sich mit klassischen Inhibitoren nur schwer blockieren lassen.
Mit ihrem kombinierten Ansatz aus groß angelegter Proteinanalyse und KI-gestützter Strukturmodellierung identifizierte das Team eine völlig neue Klasse molekularer Kleber. Diese könnten schädliche Proteine neutralisieren, die mit bestimmten Blutkrebsformen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht werden.
Besonders hervorzuheben ist eine zweite Erkenntnis der Studie: KI-basierte Strukturmodelle erlaubten es den beteiligten Chemikern, vielversprechende Kandidaten bereits am Computer zu optimieren – also lange bevor Laborexperimente deren tatsächlichen Wirkmechanismus aufklären konnten. Diese Struktur-orientierte Arbeitsweise könnte die Wirkstoffentwicklung erheblich beschleunigen, da zeitaufwendige Versuchsreihen nach dem Prinzip Versuch und Irrtum reduziert werden können.
Bislang wurden molekulare Kleber überwiegend durch Zufallsfunde entdeckt. Der neue Ansatz zeigt, dass sich die gezielte, datengetriebene Suche mithilfe von KI und proteomweiten Analysen systematisieren lässt – ein Paradigmenwechsel für die Entwicklung neuartiger Therapeutika gegen schwer behandelbare Erkrankungen.
Hintergrund: Bekannte molekulare Kleber sind Thalidomid-Derivate wie Lenalidomid und Pomalidomid, die über Cereblon den Abbau der Transkriptionsfaktoren IKZF1/3 auslösen und heute gegen das multiple Myelom eingesetzt werden.
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